近日，bwin必赢自动化系、健康医疗大数据国家研究院吉国力教授团队和加拿大 Princess Margaret Cancer Centre、University of Toronto何厚胜教授团队等在期刊Nature Communications上发表题为“The cell-free DNA methylome captures distinctions between localized and metastatic prostate tumors”的合作研究论文，揭示了循环游离DNA甲基化作为前列腺癌生物标志物的潜力。
前列腺癌是男性中最普遍的恶性肿瘤，是全球第三大导致死亡的癌症。虽然大多的原发性前列腺癌都可治愈，但若发生转移，其患者五年的生存率只有30%。雄激素剥夺疗法(ADT)是晚期或转移性患者最主要的治疗手段。虽在治疗初期有效，但大多数患者很快会发展为去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。由于癌症生成发展的复杂性和高度异质性，目前仍缺乏有效的方法实现疾病的精准诊断和疗效监控。前列腺癌患者主要通过组织活检进行明确诊断，然而组织活检具有巨大的创伤性和复杂性，特别对于骨转移的患者来说，难以获得足够的肿瘤样本以实现组织活检。近年来，液体活检利用循环肿瘤DNA(ctDNA)信息，通过无侵入性、可重复性的检测方式反馈肿瘤负荷、转移、治疗反应等信息，为各类疾病的精准检测提供了强大的潜力。本次研究采用高灵敏性的游离甲基化DNA免疫沉淀高通量测序(cfMeDIP-seq)技术来表征原发性和转移性前列腺癌的DNA甲基化图谱，解析前列腺癌症发展过程中的生物学变化，结果显示cfDNA甲基化组可高精度性地区分不同的疾病状态，刻画基因拷贝数的变化，对于前列腺癌的早期筛选和诊断具有巨大的潜力和临床应用前景。
为了深入探究前列腺癌进展过程中cfDNA甲基化的变化，本次研究共收集了133个血浆样本，包括30个原发性和103个转移性前列腺癌样本 (图)。针对温哥华前列腺中心(VPC)来源的mCRPC样本，通过线性回归模型探究甲基化表达模式和临床特征的关系，结果显示cfMeDIP技术可全面捕获癌症发展过程中肿瘤微环境的变化；通过分析133个样本的全局cfDNA甲基化模式，发现原发性和转移性前列腺癌能很好被区分开，cfDNA长度差异可帮助疾病类型的区分，且与病人的生存期显著相关; 通过鉴定原发性和转移性前列腺癌的差异甲基化区域(DMR)，发现mCRPC样本普遍存在高甲基化且其富集在调控区域，而低甲基化区富集在基因组重复区域，特别是着丝粒周围区域；另外，深入剖析位于糖皮质激素受体基因(GR，也称为NR3C1)启动子区域的异常甲基化位点(GR-DMR)，发现GR的基因表达水平和病人的生存期无显著相关，但其甲基化水平与之显著相关，并在原发和转移性患者中存在相反的关联性。研究还表明，GR-DMR甲基化在转移过程中具有从细胞周期调节作用转变为免疫调节作用的趋势；最后，通过设计机器学习方法和构建隐马尔可夫模型，结果分别表明cfMeDIP-seq数据可高精度地区分不同疾病状态和可靠地预测基因拷贝数变异。该研究为前列腺癌生物学提供了新的见解，表明微创性、高灵敏性、高经济性的cfDNA液体活检具有巨大的作为前列腺癌生物标志物的潜能。
图. 原发性和去势抵抗性前列腺癌患者血浆样本的细胞游离DNA甲基化研究总图
bwin必赢自动化系博士生叶文斌为共同第一作者，bwin必赢自动化系吉国力教授为共同通讯作者。论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-34012-2。
图、文/叶文斌、关锦婷、吉国力
